De laboratoria van professoren Guy Boeckxstaens, Thierry Voet, Marc Ferrante en Séverine Vermeire (KU Leuven en UZ Leuven) en Joakim Lundeberg (Science for Life Laboratory, Zweden) gaan de komende drie jaar op zoek naar de mechanismen achter de klachten van mensen met die ziekte van Crohn. Opvallend daarbij is dat ze zullen werken op menselijk darmweefsel in combinatie met revolutionaire technologie om het genetisch materiaal van individuele cellen in kaart te brengen. Het onderzoek wordt gefinancierd door de Leona M. en Harry B. Helmsley Cheritable Trust via zijn Gut Cell Atlas initiatief.
Ziekte onder controle, maar de pijn blijft
Ondanks een geslaagde behandeling voor de ziekte van Crohn blijven heel wat patiënten pijn ervaren in de darmen. Wetenschappers weten op dit moment niet hoe dat komt. Leuvense onderzoekers gaan nu kijken naar de rol die enterochromaffiene cellen (EC-cellen) daarbij spelen.
EC-cellen bevinden zich in het slijmvlies van de darmwand. Ze zijn verantwoordelijk voor het pijnsignaal naar de hersenen doordat ze stoffen zoals serotonine vrijgeven. Wetenschappers onderzochten in het verleden al de rol van de EC-cellen bij prikkelbaredarmsyndroom. Toen bleek dat een verhoogde vrijgave van stoffen door de EC-cellen gelinkt kon worden aan buikpijn. De onderzoekers willen nu nagaan of dat ook zo is bij patiënten met de ziekte van Crohn. Ze zullen nagaan waar het fout gaat in de EC-cellen en of ze daar met een behandeling bij kunnen ingrijpen.
Macrofagen als doelwit voor nieuwe Crohn-behandeling
De onderzoekers gaan niet alleen op zoek naar een manier om pijn in de darmen te bestrijden, ze willen ook een nieuwe manier vinden om de kern van de ziekte van Crohn aanpakken: de ontsteking van de darmen. Daarbij ligt de focus op macrofagen, gespecialiseerde immuuncellen die een belangrijke rol spelen in de darmen.
Er zijn heel wat types macrofagen. “We gaan uitzoeken welke subgroep juist in contact staat met het zenuwstelsel van de darmen, vooral omdat we recent ontdekt hebben dat de zenuwcellen in de darm een ontstekingsremmende werking hebben”, zegt professor Guy Boeckxstaens. “Zodra we dat weten, gaan we kijken hoe deze interactie precies verloopt. In een laatste stap zullen we dan op zoek gaan naar stoffen waarmee we deze interactie tussen macrofagen en de zenuwen in de darmwand kunnen nabootsen.” Daarmee hopen de onderzoekers meer inzicht te krijgen in ontstekingsremmende mechanismen en de basis te kunnen leggen voor een nieuwe behandeling voor Crohn.
Een race tegen de klok
Het opmerkelijke aan dit project is dat er geen proefdieren gebruikt worden. Het volledige onderzoek gebeurt op menselijk weefsel. “Voor deze studie werken we heel nauw samen met professor Ferrante van UZ Leuven”, zegt professor Guy Boeckxstaens. “Patiënten die sowieso een operatie aan de darmen moeten ondergaan, wordt gevraagd of ze willen meewerken aan onze studie.” Tijdens de operatie wordt een klein deel van het darmweefsel weggenomen voor onderzoek. “Dan begint de race tegen de klok”, zegt professor Boeckxstaens. “Het is belangrijk om de EC-cellen en macrofagen zo snel mogelijk in ons labo te krijgen zodat ze niet door externe omstandigheden worden aangetast. We willen ze kunnen bestuderen zoals ze in de darmen functioneerden. Gelukkig ligt het operatiekwartier maar op een vijftal minuten lopen van ons labo.”
Het team van professor Boeckxstaens is verantwoordelijk voor het isoleren van de cellen. Nadien gaan de stalen naar het labo van professor Thierry Voet, dat door middel van single cell RNA- en DNA-sequencing-methoden de eigenschappen van de cellen en hun omgeving tot in het kleinste detail in kaart brengt. “Dit project kan enkel uitgevoerd worden doordat we gebruikmaken van nieuwe baanbrekende technologieën. Daarmee kunnen we epigenetische en genexpressieprofielen van individuele cellen maken. We kunnen er ook mee in kaart brengen hoe die cellen ruimtelijk georganiseerd zijn in het menselijk weefsel. Op die manier kunnen we de relevante celpopulaties identificeren en bestuderen. We kunnen ook zien welke intra- en intercellulaire moleculaire processen mislopen bij ziekte. ” De ruimtelijke analyse van het weefsel zal gebeuren in samenwerking met professor Joakim Lundeberg van het SciLifeLab in Zweden. Met die cellulaire informatie gaat het labo van professor Boeckxstaens dan weer aan de slag om te bekijken welke cellen atypische kenmerken vertonen en hoe zij interageren met de cellen in hun omgeving.
Het project ontvangt een financiering van 3 miljoen dollar van de Helmsley Cheritable Trust. De studie maakt deel uit van het Gut Cell Atlas-initiatief dat alle cellen in de darmen in kaart wil brengen. Voor dit onderzoek werken de volgende partners samen: de onderzoeksgroep Translationeel Onderzoek van Gastro-enterologische Aandoeningen (professor Guy Boeckxstaens en Alexandre Denadai Souza), het Departement Menselijke Erfelijkheid (professor Thierry Voet en postdocs Alejandro Sifrim en Katy Vandereyken), UZ Leuven (professor Marc Ferrante en Séverine Vermeire) en SciLifeLab Zweden (Joakim Lundeberg)
