Onderzoekers ontwikkelen manier om immunotherapie beter te laten aanslaan bij melanoompatiënten

Een team van onderzoekers onder leiding van medisch oncoloog prof. dr. Oliver Bechter (UZ Leuven) en prof. Jean-Christophe Marine (VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie) kon dankzij geavanceerde single-cell technologie een specifieke groep kankercellen ontdekken die resistentie tegen immunotherapie opwekken. Zodoende kon het team een strategie ontwikkelen om van deze cellen af te raken en de doeltreffendheid van immunotherapie in preklinische modellen sterk te verhogen. De resultaten van het onderzoek werden gepubliceerd in Cell.

Diepgaande ontleding van het tumor-ecosysteem

Immunotherapie, een behandeling waarbij het eigen immuunsysteem wordt ingezet om tumoren te bestrijden, heeft zich tot een baanbrekende methode voor de behandeling van kanker ontpopt. Recente ontwikkeling in dit gebied tonen veelbelovende resultaten, vooral voor patiënten met vergevorderde huidkankers zoals melanoom. Toch staat de methode nog voor behoorlijke uitdagingen. Minder dan 50% van melanoompatiënten reageren goed op immunotherapie. De onderliggende reden voor therapieresistentie is tot op heden nog niet geheel duidelijk.

Dat heeft het team van onderzoekers ertoe aangezet om gebruik te maken van nieuwe technologieën die een diepgaande ontleding van het tumor-ecosysteem op een ongekend gedetailleerd niveau mogelijk maken. Deze prestatie werd ondersteund door het VIB Grand Challenges Programma en werd uitgevoerd in samenwerking met prof. dr. Oliver Bechter en prof. dr. Francesca Bosisio van UZ Leuven. Het onderzoek had als doel de onderliggende factoren te ontdekken die bijdragen tot resistentie tegen immunotherapie.

Melanoomtumoren in kaart brengen

Als eerste stap analyseerde het onderzoeksteam grondig elke kankercel in melanoomlaesies van meer dan 20 patiënten. Met behulp van geavanceerde single-cell en ruimtelijke technologieën karakteriseerden ze met succes elke individuele kankercel en brachten ze hun precieze locatie binnen de ingewikkelde architectuur van de tumor in kaart. 

Dr. Ewout Landeloos (Marine Lab), Joanna Pozniak (Marine Lab) en Dennis Pedri (Marine/Annaert Lab), co-eerste auteurs van de onderzoekspaper: "Dankzij een nauwe samenwerking met UZ Leuven konden we stalen gebruiken van melanoompatiënten die een immuuncheckpointblockade (ICB) behandeling ondergingen en ze onderzoeken over een langere periode. Dat is de standaardbehandeling voor de meeste melanoompatiënten. Heel concreet verzamelden we biopten van patiënten zowel voor de start van de behandeling als 3 weken erna. Door data-analyse van single-cell RNA-sequenering verkregen we gedetailleerde inzichten in de cellulaire samenstelling van melanoomlaesies en hun gedrag tijdens de behandeling."

Zo genereerde het team een blauwdruk in hoge resolutie voor elke tumor. Uit hun bevindingen bleek dat melanomen uit een divers scala aan kankercellen bestaan die elk hun eigen kenmerken vertonen. Met name de unieke eigenschappen van elke cel bleken te worden beïnvloed door de locatie binnen de tumor en door de manier waarop de cel communiceert met naburige cellen.

Van A naar B

Met een gedetailleerde kaart van melanoomtumoren in de hand, poogden de onderzoekers om de celtypes die met immunotherapie resistentie werden geassocieerd te identificeren. Verrassend genoeg bleken zogenaamde mesenchym-achtige celtypen, een subtype dat op stamcellen lijkt, zowel vrij zeldzaam als indicatief voor een verminderde immuunrespons. Het team concludeerde dat die mesenchym-achtige melanoomcellen een opmerkelijk vermogen bezitten om zich voor immuunaanvallen te verstoppen en om mogelijks een omgeving te bevorderen die de activiteit van het immuunsysteem in het gedrang brengt. Hierdoor dragen ze bij aan resistentie tegen behandelingen.

Het team ontdekte vervolgens dat het vermogen van mesenchymale melanoomcellen om zich te verstoppen afhankelijk is van een gen genaamd TCF4. In aanvulling op eerder onderzoek waarin een therapeutische strategie werd geïdentificeerd die zich efficiënt richt op deze specifieke molecule, toonde het team aan dat deze aanpak kan worden gebruikt om refractaire melanomen in preklinische modellen gevoelig te maken voor ICB.

Prof. dr. Oliver Bechter: "De klinische studie, uitgevoerd in UZ Leuven, was een biomarkerstudie specifiek ontworpen voor dit Grand Challenge-project. Er werden tumorstalen verzameld van melanoompatiënten vlak voor en na de eerste cyclus immunotherapie. Door het toepassen van geavanceerde technologie in enkelvoudige celanalyse, waren we in staat om vroege veranderingen binnen de tumor te identificeren die voorspelden of de patiënten zouden reageren op de behandeling. Aanvullende experimenten onthulden dat een specifiek tumorceltype verantwoordelijk was voor het falen van de behandeling. Door deze tumorcellen te blokkeren in experimentele modellen kon de respons op immunotherapie worden hersteld, wat suggereert dat we een nieuw behandelingsdoelwit in melanoompatiënten hebben geïdentificeerd dat verdere klinische studies rechtvaardigt."

De bevindingen van dit onderzoek suggereren dat het hergebruiken van een epigenetisch geneesmiddel (zoals BET-remmers) om het TCF4-gen te targeten een haalbare oplossing kan zijn om immunotherapie bij patiënten beter te laten aanslaan. Meer onderzoek en klinische studies zullen in ieder geval nodig zijn om deze bevindingen te valideren en de effectiviteit van de voorgestelde behandelingsstrategie te beoordelen.