Leuvense studie brengt immuunreactie in longen van ernstig zieke COVID-19-patiënten in beeld

Dat het bij een ernstige vorm van COVID-19 voornamelijk draait om de heftige afweerreactie van het eigen lichaam, is ondertussen bekend. In de eerste fase van de ziekte wordt het neus- en longslijmvlies met het coronavirus geïnfecteerd en kan de patiënt als reactie griepachtige klachten, zoals koorts, ontwikkelen. Daarna is het vooral de reactie van het eigen immuunsysteem op de infectie die bepaalt of mensen nauwelijks symptomen hebben, een milde vorm van de ziekte krijgen, of een ziekenhuisopname nodig hebben en in het ergste geval op intensieve zorg aan een beademingstoestel belanden. Om beter te begrijpen wat er precies misloopt in het afweersysteem van mensen met een ernstige vorm van COVID-19, is diepgaand onderzoek nodig. Alleen met die informatie kunnen artsen doelgericht ingrijpen en de juiste medicatie geven.

Prof. dr. Joost Wauters, intensivist in UZ Leuven: “Omdat COVID-19 een onbekende ziekte was, moesten artsen behandelingen geven op basis van hypotheses, en niet op basis van rechtstreekse en grondige observaties bij COVID-19-patiënten zelf. Dat kan problemen met zich meebrengen, zoals we zagen met de controverse rond chloroquine. Ondanks het gebruik van bloedverdunners en cortisone, sterven er nog steeds mensen op intensieve zorg aan ernstige COVID-19-infecties. Ons onderzoek levert nu nieuwe inzichten op basis van diepgaande immunologische onderzoeken bij een groot aantal patiënten, niet op basis van onderzoek bij proefdieren of in het labo.”

Immunologische atlas

In deze observationele studie, die onder het onderzoeksproject CONTAGIOUS valt, werden zowel patiënten met een milde vorm van COVID-19 als ernstig zieke patiënten onderzocht. In totaal werd het longvocht van 44 patiënten geanalyseerd. Het onderzoek van longvocht is erg uitzonderlijk bij COVID-19: tot nu toe beperken de meeste studies zich tot bloedstalen die wel eenvoudig af te nemen en analyseren zijn, maar niet altijd het correcte ziektebeeld in de long reflecteren. Deze studie geeft daarom een unieke inzage in de immunologische cellen ter hoogte van de geïnfecteerde long.

Met behulp van de allernieuwste technologieën werd er vervolgens in de vele duizenden cellen van het longvocht gekeken welke genen er tot expressie komen. De analyse van dat ‘transcriptoom’ levert een schat aan informatie op. In combinatie met andere technieken was het ook mogelijk om de verschillende immunologische celtypes tijdens het ziekteverloop van COVID-19 bijzonder nauwkeurig in kaart te brengen, en werd als het ware een immunologische atlas gecreëerd. Die atlas toont de volgende opmerkelijke vaststellingen.

Monocyten zonder slagkracht

Prof. Diether Lambrechts, verbonden aan het VIB en de KU Leuven: “In het longvocht zagen we onmiddellijk dat monocyten – dat zijn witte bloedcellen die in het beenmerg aangemaakt worden – aan de basis liggen van een hevige ontstekingsreactie en bijhorende ‘cytokinestorm’ bij kritiek zieke COVID-19-patiënten. We zagen ook dat die monocyten er bij die patiënten niet in slaagden om zich om te bouwen naar een ander type immuuncellen, macrofagen genaamd. De op hol geslagen monocyten richten zo verdere ontstekingsschade aan in de long met onherstelbare verlittekening tot gevolg. De ombouw van monocyt naar macrofaag lukt wel bij patiënten met een milde vorm van de ziekte, waar de macrofagen helpen bij het opruimen van dode en geïnfecteerde cellen en bij het vormen van antistoffen. Dankzij die eencellige analyses konden we nieuwe doelwitten identificeren die de vorming van macrofagen kunnen stimuleren en zo de heftige reactie van het lichaam kunnen omkeren als nieuwe behandeling van kritieke COVID-19-patiënten.”

Uitgeputte T- en B-cellen 

De analyses van het longvocht tonen verder aan dat ook andere afweercellen, zoals de T-cellen en B-cellen, niet meer op hun gebruikelijke manier functioneren. Sommige T-cellen, zoals de T-helper-17, kunnen zich niet meer voldoende ontwikkelen bij kritiek zieke COVID-19-patiënten. Andere T- en B-cellen worden juist overdreven geactiveerd en raken daardoor uitgeput, waardoor ze niet meer werkzaam zijn. Logisch dus dat patiënten zo moeilijk herstellen van de ziekte, want T- en B-cellen zijn absoluut noodzakelijk om op termijn het virus in het lichaam te overwinnen en de afweerreactie in goede banen te leiden.

Zoektocht naar nieuwe geneesmiddelen

De nieuwe inzichten van deze en andere lopende CONTAGIOUS-studies zijn erg belangrijk voor farmaceutische bedrijven en labo’s die momenteel zoeken naar nieuwe geneesmiddelen voor COVID-19-patiënten. Voorlopig lijken kritiek zieke patiënten enkel gebaat bij bloedverdunners, ontstekingsremmers zoals dexamethason en, in de hele vroege fase, ook remdesivir. De immunologische veranderingen die de studie beschrijft, zijn vooral interessant om nieuwe ontstekingsremmende en immuunregulerende geneesmiddelen te vinden, maar kunnen ook dienen als referentiekader om andere antivirale geneesmiddelen en vaccins te ontwikkelen. 

Prof. dr. Els Wauters, longarts in UZ Leuven: “We begrijpen nu beter wat er misloopt bij kritiek zieke COVID-19 patiënten. Bovendien kunnen de nieuwe therapeutische doelwitten nu gevalideerd worden bij proefdieren besmet met het coronavirus, in samenwerking met professor Johan Neyts van de KU Leuven. Ook bestaande afweerregulerende geneesmiddelen die al voor andere ziekten worden gebruikt, komen in zicht voor klinische validatie bij COVID-19 als zogenaamde 'repurposing drugs'. Daarnaast zullen onze data door vele andere internationale onderzoekers gebruikt kunnen worden om op verder te bouwen, en omgekeerd zullen wij hun ideeën aftoetsen met onze gegevens. De data die we verzamelden zijn uniek: op dit moment hebben wij longvocht onderzocht van de grootste groep van COVID-19-patiënten met een longontsteking. Daarnaast is de betrokkenheid van prestigieuze onderzoekslabo’s van de KU Leuven binnen het CONTAGIOUS-consortium een enorme meerwaarde om dergelijke uiterst besmettelijke stalen te analyseren. Bovendien konden we ook gebruikmaken van de single-cell expertise van het VIB en mogen we stellen dat onze resultaten wereldwijd van grote relevantie zijn.”